Veľké procesy v malom meradle - optimalizácia parametrov extrúzie (Thermo Fisher Scientific)

Proces vytláčania taveniny (HME - hot melt extrusion) je rozšíreným spôsobom spracovania pri vývoji nových liekových foriem a zvýšenia biologickej dostupnosti zle rozpustných aktívnych zložiek. Dvojzávitovkový extrúder sa presadil v priemysle plastov, nadobudnuté znalosti možno však využiť aj vo farmaceutickom priemysle pri HME alebo granulácii (TSG - twin-screw granulation), kedy sú výsledkom extrúzie granule - bez použitia výtlačnej dýzy. Znalosť kritických parametrov procesu spracovania a ich závislostí je nevyhnutná pre úspešné prevedenie podmienok procesu vytlačovania taveniny z laboratórnych rozmerov do pilotnej alebo priemyselnej výroby. Tento článok sa zaoberá prehľadom parametrov a optimalizáciou procesu spracovania, konfiguráciou závitoviek poskladaním jednotlivých elementov, a ukazuje, ako možno dosiahnuť prenesenie podmienok z malých extrúderov pre výskum a vývoj na pilotné a menšie výrobné systémy, so zameraním na farmaceutické aplikácie.

Trocha histórie

Jednozávitovkové extrúdery boli a sú používané pre tavenie polymérov a lisovanie, ich výkon je ale limitovaný. Úplne naplnená závitovka je pod tlakom a nie je možné odplyňovanie ani pridávanie ďalších súčastí zmesi. Kvalita miešania je tiež obmedzená. Za účelom zvýšenia kvality miešania a pre potreby kontinuálneho spracovania boli vyvinuté dvojzávitovkové extrúdery, ktorých využitie pri vytláčaní taveniny pre farmaceutické aplikácie je stále častejšie. Svoje využitie nachádzajú v mnohých oblastiach a pomáhajú zlepšeniu rozpustnosti, riadenému uvoľňovaniu, maskovaniu zvieravej chuti a dajú sa využiť pri produkcii rôznych liekových foriem (tablety, kapsuly, pastilky, transdermálne náplasti, implantáty) [1]. Využívanie kontinuálneho spracovania pri výrobe liečiv je podporované Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA).

Extrúzia

Extrúder musí zabezpečiť správne dávkovanie zložiek, ich tavenie, transport, miešanie, odplyňovanie a záverečnú extrúziu homogenizovaného produktu. Pre zabezpečenie dávkovania správneho množstva suroviny musí byť prvá zóna extrúderu účinne chladená, aby sa zabránilo predčasnej degradácii. Dávkovať je možné pomocou gravimetrických alebo volumetrických podávačov. Výhodné je použiť v dávkovacej zóne také závitovky, ktoré majú dostatočný objem pre bezproblémové spracovanie komerčne dostupných granulátov aj v laboratórnom meradle. Po nadávkovaní je vzduch vytlačovaný von a materiál je vtlačený do extrúderu, kadiaľ je ďalej transportovaný. Zmes polyméru s účinnou aktívnou látkou sa začne taviť vplyvom zahrievania vonkajšieho plášťa extrúderu a šmykového trenia vyvolaného pohybom závitoviek.

Obr. 1 – Schematické znázornenie extrúzie

Typická pracovná dĺžka závitovky je 25-40 L/D. Variabilné nastavenie dĺžky závitovky je možné. Extrúder nie je v transportných zónach úplne naplnený a materiál nie je stláčaný. V plastifikačná zóne extruderu už dochádza ku stláčanie a plastifikáciu. Zmiešavacia zóna je u väčšiny modulárnych extrúderov individualizovaná, termolabilné látky tak nie sú vystavené nadmernému pôsobeniu tepla alebo tlaku. Možno pridať chladiace prvky. Tavenina môže byť tiež odplynená do atmosféry alebo do vákua a výsledný produkt tak neobsahuje bubliny. V transportných zónach môžu byť pridávané ďalšie pevné alebo kvapalné zložky. V závislosti od aplikácie možno využiť rôzne geometrie výtlačných dýz. Tavenina môže byť chladená pomocou odťahovacieho pásu a ďalej sekaná na granule požadovaných rozmerov.

Obr. 2 – Dýza pre vytlačovanie horúcej taveniny, rad Pharma 24 (Thermo Fisher Scientific)

Prenositeľnosť procesov

Pre úspešné prenesenie optimalizovaných podmienok pomocou HME do výrobného meradla je nutné zaznamenať všetky údaje týkajúce sa procesu v malom meradle pri kontinuálnej výrobe (napr. 50 g/hod.). Extrúder použitý pri vývoji musí byť schopný transportovať materiál a viesť teplo tak, ako extrúder, ktorý zodpovedá technickej realizácii. Musí byť použitá rovnaká alebo podobná konfigurácia závitoviek. Doba zdržania (residence time) a teplota tavenia musia byť podobné ako v laboratórnom meradle (adiabatické podmienky). Zvyšovanie meradla (škálovateľnosť) je limitované vďaka dostupným povrchovým úpravám, rýchlosť ohrevu i chladenia klesá s rastúcim priemerom závitoviek.

Obr. 3 – Doba zdržania na extrúderu o priemere závitoviek 11 a 16 mm, výpočet vs. experimentálne dáta

HME – vytláčanie taveniny

Cieľom HME je zvyčajne začlenenie aktívnej účinnej látky (API) do polymérnej matrice takým spôsobom, aby sa v polymérnej tavenine vytvorila homogénna disperzia na molekulárnej úrovni, podobne ako u lyofilizácie či rozprašovaní, viď Obr. 4. Technológia HME je pre farmaceutický priemysel stále relatívne málo používaná, častejšie sa používa pri vývoji formulácií než vo výrobnom prostredí. Pre prevedenie podmienok do výrobného prostredia je kľúčová voľba laboratórneho extrúdera a jeho parametre. Vo farmaceutickej extrúzii je dôležitá správna teplota, ktorá sa musí nachádzať pod teplotou skleného prechodu (Tg) API a vyššie, než je plastifikačná teplota polymérnej matrice (cca 50 °C), aby sa zabránilo tepelnému rozkladu API. Polymér musí byť netoxický. K solidifikácii zmesi dochádza schladením. Prenos parametrov HME optimalizovaných pri laboratórnej extrúzii pomáha šetriť materiál aj čas strávený pri vývoji.

Obr. 4 – Vytláčanie horúcej taveniny

Laboratórna farmaceutická extrúzia

Medzi najväčšie výhody farmaceutickej extrúzie v laboratórnom meradle patrí zabezpečenie kontinuálnej „malej“ produkcie, nízka spotreba drahých/toxických materiálov, ľahké čistenie, rýchle stanovenie/overenie parametrov, flexibilita pri vývoji nových produktov, opakovateľnosť nastavených parametrov a presne stanovené dáta o procese pre audit. Kontinuálne produkcia v ustálených podmienkach umožňuje minimalizovať neúspešné experimenty. Pomocou online senzorov je meraná rýchlosť dávkovania, teplota v priebehu extrúzie, výstupný tlak a/alebo regulácia vákua. Protokolovanie nameraných dát poskytuje podpornú dokumentáciu na zabezpečenie kvality produkčných dávok a zjednodušuje kontrolu kvality. Súčasné technológie umožňujú výrobu nových liekových foriem, napr. mini-implantátov. V súčasnej dobe sa dostáva do popredia ko-extrúzia, ktorá umožňuje kontinuálnu produkciu viacvrstvových materiálov.

Obr. 5 – Dýza pre ko-extrúziu

HME navyše umožňuje zníženie spotreby rozpúšťadiel v porovnaní s procesom mokrej granulácie a je šetrnejšie k životnému prostrediu. Extrúder spracovávajúci API je nutné vedieť prevádzkovať v rukavicovom boxe, kľúčové sú preto rozmery a musí byť čo najkompaktnejší bez prídavnej elektroniky. Extrúdery pre farmaceutickú extrúziu musia byť vyrobené zo špeciálnej ocele (pharma grade), nesmú mať mŕtve objemy, musia byť ľahko rozoberateľné, čistiteľné a sterilizovateľné.

Obr. 6 – Extrúder Pharma 11 (Thermo Fisher Scientific) pred čistením

Experimentálne podmienky, škálovateľnosť procesov

Polymér Soluplus® bol vytlačovaný na troch rôzne veľkých paralelných súbežne sa otáčajúcich závitovkách. Doba zdržania a distribúcia bola meraná pomocou traceru Fe₂O₃. Vypočítaná bola špecifická spotreba (mechanickej) energie. Z obvyklých parametrov bola meraná teplota a tlak taveniny na výtlačnej dýze a krútiaci moment. Z distribúcie doby zdržania bola vypočítaná stredná doba zdržania, tá bola získaná meraním koncentrácie farebného pigmentu fotometrickou a kolorimetrickou metódou. Pre simuláciu škálovania HME boli použité tri rôzne veľkosti extrúderov o celkovej dĺžke 40 L/D: laboratórny extrúder Pharma 11, pre stredné meradlo Pharma 16 a pre výrobné meradlo Pharma 24 (Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Nemecko), viď Tab. 1. Nastavená bola minimálna (100 ot./min), stredná (300 ot./min) a maximálna (500 ot./min) rýchlosť otáčok závitoviek a teplotné programy pri 130, 165 a 200°C. Rýchlosť extrúzie bola vypočítaná v závislosti od Schulerovej rovnice [2].

Tab. 1 – Prehľad parametrov farmaceutických extrúderov (Thermo Fisher Scientific)

Výsledky experimentu

Aby bolo možné použiť podmienky laboratórnej extrúzie vo väčšom meradle, je nutné pracovať s rovnakou dobou zdržania materiálu v extrúderi. Tá umožní tavenie a dostatočné premiešanie, a na druhej strane bráni degradácii. Pomocou Schulerovej rovnice je vypočítaná rýchlosť/kapacita linky pomocou doby zdržania. Distribúcia doby zdržania je ale u pilotného meradlo úzka a kratšia, zatiaľ čo u laboratórneho extrúderu je distribúcia široká a priemerná doba zdržania dlhšia. Z toho dôvodu je potrebné zahrnúť korekcie, ako je ukázané na Obr. 3. Bolo zistené, že dokonalého prekrytia distribúcie doby zdržania sa dosiahne, keď sa doba distribúcie a špecifická spotreba mechanickej energie (SMEC) [3], ktorá je vypočítaná z krútiaceho momentu, rýchlosti otáčania závitoviek a kapacity systému, zhodujú. V ďalšom kroku je využitá znalosť objemu použitých veľkostí extrúderov a vypočítaná ANOVA. Tým je vymedzené „návrhové okno“ experimentu, ktoré pomocou viacnásobnej regresie hovorí, ako preniesť podmienky extrúzie do väčšieho meradla, viď. Obr. 7.

Obr. 7 – Návrhový priestor pre prenesenie podmienok z laboratórneho na výrobné meradlo

Pri prenesení podmienok z „návrhového okna“ systému Pharma 11 na systém Pharma 16 je potrebné len zvýšiť rýchlosť dávkovania. Pri prechode na systém Pharma 24 je okrem rýchlosti dávkovania nutné zvýšiť aj rýchlosť otáčok závitoviek. Ak zväčšíme veľkosť systému, tak sa plocha vnútorného povrchu zväčšuje druhou mocninou. Zatiaľ čo ak sa zvýši rýchlosť dávkovania, tak sa objem extrúderu zväčšuje treťou mocninou. So zvyšujúcou sa veľkosťou extrúderu sa teda pomer medzi plochou povrchu vedúce teplo a objemom materiálu vnútri zmenšuje. Preto je treba dodať ďalšiu energiu zvýšením rýchlosti otáčok závitovky. Plocha „návrhového okna“ sa pri zväčšovaní systému takisto zväčšuje. Pri optimalizácii je nutné brať do úvahy tiež následné spracovanie, ktorým môže byť peletizácia (Obr. 8), ale aj produkcia viacvrstvových materiálov, injektovateľných implantátov (MiniImplant Line, SteriCut System) alebo vločiek (Chill-Roll/Flaker).

Obr. 8 – Kompletná zostava Pharma 16 (Thermo Fisher Scientific), modularita systému

Procesné parametre zoptimalizované na laboratórnom extrúderi možno preniesť na geometricky identický extrúder vhodný pre pilotné či prevádzkové meradlo. Je však potrebné upraviť teoreticky stanovenú hodnotu kapacity systému. Na praktickom príklade bolo ukázané využitie špecifickej spotreby mechanickej energie a viacnásobné regresné analýzy pre nájdenie vhodného „návrhového okna“ pri prenose parametrov. Dôležitá je aj vhodná metodika pre stanovenie priemernej doby zdržania príliš neovplyvňujúca jej distribúciu. Kontinuálne monitorovanie taveniny pomocou kamery a automatizované vyhodnotenie umožňujú zaznamenať dobu zdržania, dôležité je nájsť optimálne množstvo traceru. Pre termolabilné látky, najmä API je nutné stanoviť tiež teplotu tavenia a tlak a nájsť optimálne podmienky extrúzie tak, aby nedochádzalo k ich degradácii. Tieto podmienky možno charakterizovať pomocou reologických testov a urýchliť tak optimalizáciu podmienok extrúzie pre danú konkrétnu API a charakterizovať hotový produkt.

Pomocou reologických experimentov s využitím kombinovaných reologických techník (RheoScope tj. reometer + mikroskopický modul s CCD kamerou; Rheonaut tj. reometer + FTIR) možno popísať sériu kľúčových vlastností daného materiálu, tj. teplotu skleného prechodu (DTMA), tavenia, mäknutia, tokové krivky, stupeň kryštalinity (RheoScope), distribúciu molekulovej hmotnosti polyméru (DTMA + MWD), tokové indexy a mnohé ďalšie [4], a urýchliť tak optimalizáciu podmienok HME.

Mgr. Anna PLESKAČOVÁ, Ph.D., PRAGOLAB s.r.o. (pleskacova@pragolab.cz)